Biancospino (Crataegus L.) Scheda di fitoterapia

In questa scheda viene presentata la letteratura più recente e significativa riguardante il Biancospino.

Gli studi con estratto di pianta dimostrano effetti cardioattivi con meccanismo cAMP indipendente e simile a quello dei farmaci antiaritmici di classe III. Gli estratti standardizzati di Crataegus differiscono da altri farmaci inotropi positivi utilizzati nel trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica: hanno effetto inotropo, cronotropo, dromotropo e lusotropo positivi, ma batmotropo negativo, incrementano il flusso coronarico e la perfusione miocardica, riducono le resistenze periferiche ed hanno effetto antiaritmico e antifatica cardiaca. Invece il noto effetto sedativo e ansiolitico non e’ stato recentemente indagato e si esplicherebbe con meccanismo incerto. I componenti attivi della pianta sarebbero flavonoidi e procianidine.

Svariate altre azioni sono state attribuite al Biancospino: antiossidante, antinfiammatoria, ipolipemizzante. Al momento attuale delle conoscenze, la principale indicazione all’uso del Biancospino resta il trattamento adiuvante nelle coronaropatie e insufficienze cardiache lievi (NYHA II) e come sedativo in associazione con altre piante. Un particolare estratto ad alto titolo di procianidine (WS1442) è attualmente allo studio in Europa per la terapia di supporto nello scompenso cardiaco (classi II e III NYHA).

Biancospino. Crataegus. Fitoterapia. Ansiolitici. Antiaritmici. Insufficienza cardiaca. Flavonoidi. Oligomeri procianidinici (OPC)

In this article the most recent and significant literature about Hawthorn is presented.

Studies on the plant extract have demonstrated cardioactive effects with cAMP independent mechanism or mechanism similar to that of theantiarrhythmic class III drugs. Standardized extracts of Crataegus differ from other positive inotropic drugs used for treatment of chronic cardiac insufficiency. Crataegus extracts have positive inotropic, chronotropic, dromotropic, and lusotropic effects, but negative bathmotropic effect.They increase coronary flux and myocardial perfusion, and reduce peripheral resistance. They also have anti-arrhythmic and economizing effects. However, the notable sedative and ansyolitic effects have not been investigated recentlyand the mechanism is unknown. The active components of the plant are flavonoids and procianydines.

Various attributed to Hawthorn, including antioxidant, antinflammatory, antilipemic, and anxiolytic effects. To our knowledge at the present moment, the principle indications on the usage of crataegus only applies to the treatments of coronaropathy and slight cardiac insufficiency in patients with (NYHA II) . It can also be used as sedative associated with others plants. In Europe, a particular extract of procyanidinic oligomers (WS 1442) is currently being studied for the support therapy of cardiac failure (NYHA classes II and III ).

Phytotherapy Hawthorn Crataegus Anxiolytic Antiarrhytmic Cardiac insufficiency Flavonoids oligomers Procyanidinic oligomers(OPC)

Il Biancospino è una pianta utilizzata da gran tempo in medicina per le sue supposte azioni sedative e cardioattive. In realtà le azioni sul sistema nervoso non risultano confermate per azioni dirette, piuttosto sembrerebbero secondarie all’azione regolarizzatrice del ritmo cardiaco (la pianta aiuterebbe pertanto a superare i sintomi cardiovascolari dell’ansia piuttosto che avere diretta azione ansiolitica sui circuiti neuronali). Invece per quanto riguarda le azioni a livello cardiovascolare, esse sembrano confermate da tutti gli studi allestiti in questa direzione: aumento del flusso coronarico per vasodilatazione coronarica, azione dromotropa positiva, inotropa positiva e batmotropa negativa. Inoltre modesta azione antiaterosclerotica e ipolipemizzante; azione “scavenger” antiossidante. Le azioni terapeutiche sembrano doversi attribuire ai flavonoidi (iperoside, vitexina) e agli oligomeri procianidinici contenuti nelle foglie e nei frutti (che peraltro non sono la droga del biancospino e la nostra farmacopea italiana neppure li considera – Nicoletti M et al, 1998). Il meccanismo d’azione è dubbio. E’ stata ipotizzata inibizione della c-AMP-fosfodiesterasi (Rossi M, 1992; Schussler M et al, 1995a), anche se studi più recenti non sembrano confermarlo (Muller A et al, 1999). Un possibile meccanismo d’azione potrebbe essere l’inibizione dell’Enzima Convertente l’Angiotensina (ACE) o un blocco dei canali del potassio (§§

La massima concentrazione degli studi si colloca alla fine degli anni settanta e poi si trovano recentemente studi per lo più tedeschi (o di altri paesi ma pubblicati su riviste tedesche). Non risultano trials allestiti per esempio in USA (Morelli V, 2000).

Spesso la pianta è prescritta in associazione con altre piante sedative e ipotensive.

Per il campo di applicazione elettivo (malattie cardiovascolari) è una di quelle piante da sconsigliare vivamente per automedicazione, pur essendo una pianta maneggevole e “sicura” quanto a possibili effetti collaterali. Il rischio infatti è quello di applicare cura blanda (o di effettuare autocura) in affezioni che richiedono trattamenti farmacologici e monitoraggio clinico specialistici. Segnalata interazione farmacologica con i derivati digitalici (potenziamento degli effetti digitalici). Nonostante tale interazione venga da alcuni fitoterapeuti utilizzata per ridurre la posologia digitalica, se ne sconsiglia l’associazione.

Per la Farmacopea Ufficiale Italiana (IX^a ed.) sono da considerare “droga” le specie Crataegus monogyna L. e Crataegus oxyacantha L. (o laevigata Poir. DC.). Per altre farmacopee invece si possono considerare anche le specie Crataegus nigra W. et Kit. e Crataegus azarolus L. o anche Crataegus pentagyna L. che per la farmacopea italiana sono da considerare sofisticazioni (Spignoli G et al, 1999).

Rosacee

Biancospino.

Il nome italiano è dovuto ai fiori bianchi e ai rami spinosi.

Il nome latino invece (Crataegus) trae origine da parole greche: κράτος (Kràtos), che significa forte e allude alla robustezza della corteccia. Oxyacantha deriva da ‘oχθύς (oxùs) che significa aguzzo e ‘άxανθα (àxantha) che significa spina. Monogyna invece allude al fatto che ha un solo seme e un solo stilo (a differenza dell’oxyacantha che ne ha di più): dal greco μονογενής (monoghenés).

Gli inglesi lo chiamano Hawthorn. In Francia è chiamato Aubépine; in Germania Weiβdorn; in Spagna Espino.

Arbusto spinoso alto fino a cinque metri, molto ramificato con foglie pentalobate a margine intero e fiori bianchi o rosati raggruppati in corimbi. La specie oxyacantha ha fiori che profumano vagamente di mandorle amare, mentre più gradevole è il profumo della specie monogyna. L’ovario della specie oxyacantha ha più logge bilobate, più stili e frutto con più semi, mentre la specie monogyna ha ovario con una sola loggia, un solo stilo e un solo seme (da cui il nome); inoltre la specie monogyna ha la peculiarità di avere le spine solo sui rami sterili, mentre i rami fertili ne sono privi. Il frutto è rappresentato da una bacca ovale rosso-bruno (falso-frutto) che contiene il vero frutto rappresentato da un nocciolo. Fiorisce in primavera (aprile-maggio) e costituisce bellissime e fitte siepi. Si ritrova in tutta l’Europa, fino alla Scandinavia, nell’Asia Minore e nel Nord America.

ORIGINE E STORIA DELL’UTILIZZAZIONE DELLA PIANTA (Benigni et al, 1962; Suozzi RM, 1995)

Il Biancospino è una pianta utilizzata in farmacopea fin dall’antichità per gli effetti sedativi. Possiede anche un significato simbolico benefico: nella mitologia romana la ninfa Carna era rappresentata con una fronda di biancospino in mano, agitando la quale scacciava gli spiriti del male e i sogni cattivi dei bambini, ed era considerata protettrice delle case. Nella tradizione giudaico-cristiana si narra come Giuseppe D’Arimatea vedesse trasformarsi in Biancospino il proprio bastone piantato nella terra la vigilia di Natale, quale segno premonitore di salvezza.

Foglie, fiori, sommità fiorite. In alcuni studi sono stati valutati gli effetti dei frutti. Secondo il Benigni e collaboratori solo i corimbi dei fiori (bianchi e non rosati) in boccio coi petali ancora chiusi costituiscono la droga che andrebbe essiccata all’ombra. Secondo la Farmacopea Ufficiale Italiana - IX^a ed (1991) - la droga è costituita dalle foglie e dalle estremità fiorite, disseccate, di Crataegus monogyna e di C. oxyacantha (C. laevigata). Deve contenere non meno dello 0,7 % di flavonoidi calcolati come iperoside con spettrofotometria a 425 nm in tre prove di cui una TLC, e le ceneri non devono superare il 6%; infine l’essiccamento in stufa non deve provocare una perdita ponderale superiore al 10%. Secondo altre farmacopee anche le bacche possono essere considerate droga. Recenti studi tedeschi hanno confermato attività terapeutiche delle bacche fresche (Rietbrock N et al, 2001).

In base alla letteratura disponibile (Benigni R et al, 1962; Bohlau V et al, 1967; Fluck H et al, 1968; Chojacki T et al, 1984; Pietta P et al, 1986; Vanhaelen M et al, 1989; Ficarra P et al, 1990a; Ficarra P et al, 1990b; Rossi M, 1992; Spignoli G et al, 1999; Chang Q et al, 2001) i componenti del Crataegus sono i seguenti:

Acidi triterpenici (1,5%): acidi ursolico, oleanolico, crategolico, acantolico e neotegolico. (nella specie Pinnatifida utilizzata in Oriente anche acido corosolico)

Flavonoidi: iperoside, quercetina, vitexina, vitexin-4-ramnoside, quercetin-3-galattoside, luteolina, luteolin-3’-7-diglucoside, apigenina, apigenin-7-O-glucoside e rutina

Procianidine oligomeriche (OCP) (1-3 %) tra cui monomeri e oligomeri di 2,3-cisprocianidine

Alcoli e poliprenoli. Come in molte rosacee, anche Crataegus (specie la varietà non officinale crus-galli) contiene grandi quantità di alcoli isoprenoidi altamente insaturi (soprattutto cis-) costituiti da 17-30 unità di isoprene e la quantità di tali poliprenoli C50-C60 e C100 (ossia con tali numeri di domini prenolici in forma di acetato) è variabile e proporzionale con l’età delle foglie (maggiore quantità nelle foglie più vecchie) (Chojnacki T et al, 1984).

La cera epicuticolare dei fiori contiene esteri degli acidi grassi (prevalentemente a 16 atomi di carbonio), aldeidi e alcooli a catena lunga, triterpeni pentaciclici (per il 90% acidi ursolico e oleanolico) e alfa- e beta- amyrine sia libere che esterificate (Griffiths DW et al, 2000).

Principalmente a oligomeri procianidinici (OCP) e flavonoidi (Roddewig C et al, 1977; Taskov M, 1977; Della Loggia R, 1993; Schussler M et al, 1995a e 1995b; Chatterjee SS et al, 1997)

TITOLAZIONE

Secondo la FUI-IX ed. la titolazione è in flavonoidi calcolati come iperoside al 0.7%

Flavonoidi totali: 2.2% (estratto tedesco ad alto titolo di flavonoidi chiamato LI132)

Vitexina: 1.5 – 1.8% o vitexina-4-ramnoside 1.5% o vitexina-2-ramnoside 1.8%

Procianidine: 18.75% (estratto tedesco ad alto titolo di procianidine chiamato WS1442)

AZIONI

AZIONE PRINCIPALE: CARDIOVASCOLARE

Che il Biancospino sia una pianta ad azione cardiovascolare è noto da moltissimo tempo e il testo di Benigni, Capra e Cattorini riporta numerosi allestimenti sperimentali del secolo XIX e della prima metà del XX che documentavano (in parte in modo contraddittorio) su animali e sull’uomo azione cardioprotettiva e coronaroattiva (Benigni R et al, 1962). L’interesse per questa pianta ha poi condotto a vari studi agli inizi degli anni ’70 e ad una ripresa di interesse per il Crataegus negli ultimissimi anni. Alcuni decenni fa è stato documentato in animali da esperimento (cani, gatti) un aumento del flusso coronarico (aumento fino al 70% del flusso di riposo) con somministrazione orale di frazioni di Crataegus (oligomeri procianidinici) in cani non anestetizzati e con infusione endovenosa di tali estratti in gatti anestetizzati. La valutazione del flusso coronarico è stata fatta mediante impianto di sonde intravascolari ed è risultata dose-dipendente. (Roddewig C et al, 1977). Nello stesso periodo, in Bulgaria, in esperimenti su gatti con somministrazione endovenosa di una mistura purificata di flavonoidi estratti da Crataegus monogyna (cratemon) si è documentato effetto bradicardizzante e transitoria ed insignificante azione sulla pressione arteriosa con riduzione lieve delle resistenze periferiche solo alle dosi più alte, mentre gli indici cardiaci e il volume cardiaco minuto aumentavano con tutte le dosi, così come il flusso coronarico, oltre ad assistere ad aumento del lavoro cardiaco del ventricolo sinistro (Taskov M, 1977).

Senza soffermarsi in dettaglio su tutti gli studi, possiamo dire che esistono numerosi studi sia in vitro (su cardiomiociti) che con modelli di cuore isolato animale, che in vivo (su animali e su uomo) sugli effetti a livello cardiovascolare di estratti (titolati in flavonoidi oppure in procianidine) o dell’intera pianta di Biancospino. Quasi tutti hanno documentato ripetutamente svariate azioni a livello miocardico: attività coronarodilatatrice, inotropa positiva con meccanismo non c-AMP-dipendente, dromotropa e batmotropa positiva (uno studio autorevole riporta attività dromotropa positiva ma batmotropa negativa - Loew D, 1999), antiossidante e antinfiammatoria, antifatica (Massoni G, 1968; Thompson EB et al, 1974; Ivancheva E et al, 1976;Lievre M et al, 1985; Ciplea AG et al, 1988; He G, 1990; Blesken R, 1992; Nasa Y et al, 1993; Von-Eiff M et al, 1994; Joseph G et al, 1995; Schussler M et al, 1995a e 1995b; Al Makdessi S et al, 1996; Muller A et al, 1996; Siegel G et al, 1996; Weihmayr T et al, 1996; Chatterjee SS et al, 1997; Gildor A, 1998; Popping S et al, 1998; Loew D, 1999; Muller A et al, 1999; Zapfe jr G, 2001).

Per esempio, in uno studio tedesco del 1995 sono stati indagati gli effetti di vari flavonoidi estratti dal Crataegus su cuore isolato e perfuso di cavia allestito secondo Langendorff e mantenuto a pressione costante di 70 cm di acqua. Gli O-Glicosidi luteonil-7-glucoside, ipersoide e rutina hanno dimostrato di produrre marcato aumento del flusso coronarico ed effetto lusitropo positivo (aumento della velocità di rilassamento del miocardio), oltre ad incremento della frequenza cardiaca ed effetto inotropo positivo. I C-glicosidi vitexina, vitexin-rhamnoside e monoacetil-vitexin-rhamnoside hanno mostrato simili effetti, ma meno marcati. Le azioni sono risultate indipendenti da azione sui beta-recettori adrenergici (dato che l’aggiunta di propanololo è risultata ininfluente), così come il pretrattamento delle cavie con reserpina non ha inibito le azioni dell’iperoside. Gli autori di questo studio indicano come possibile meccanismo l’inibizione della 3’-5’-c-AMP-fosfodiesterasi (Schussler M et al, 1995a). Anche lo studio delle proprietà della monoacetil-vitexin-rhamnoside ha dimostrato simili azioni antischemiche, coronarodilatatrice con aumento del flusso coronarico, lusitropa, inotropa e batmotropa positive. Il meccanismo d’azione sarebbe di inibizione della fosfodiesterasi e di inbizione della formazione di EDRF da parte della L-NG-nitroarginina (Schussler M et al, 1995b). Tuttavia uno studio tedesco più recente sembra non confermare il meccanismo d’azione attraverso l’inibizione della fosfodiesterasi. Questi studiosi sono partiti dall’osservazione che il Crataegus allunga il periodo refrattario in cuore isolato e perfuso e incrementa la durata del potenziale d’azione del muscolo papillare di cavia. Cercandone i meccanismi d’azione, li avrebbero individuati nel blocco dei canali potassio: l’entità dell’inibizione è sufficiente per giustificare l’aumento della durata del potenziale d’azione. Contrariamente alle aspettative, in questo studio non è stata trovata alcuna attività a livello dei canali del calcio (ipotizzata invece da un recentissimo studio tedesco: Rothfuss MA et al, 2001), il che escluderebbe azioni sulla fosfodiesterasi. L’azione di inibizione della ripolarizzazione potassio-dipendente in miociti ventricolari è simile a quella dei farmaci antiaritmici di classe III e potrebbe essere alla base degli effetti antiaritmici del Biancospino (Muller A et al, 1999). Documentato anche su modelli sperimentali effetto proteggente nei confronti del danno da riperfusione dopo ischemia a livello miocardico: i livelli di LDH durante ischemia e riperfusione in cuori di cavie pretrattate con Crataegus risultano significativamente inferiori rispetto a cuori di cavie non trattate (presumibilmente per effetto di preservazione delle membrane cellulari) (Al Makdessi S et al, 1996). Anche in un altro studio su modello di cuore isolato di ratto mantenuto perfuso e in funzione, l’estratto acquoso di Crataegus ha dimostrato di avere effetti cardioprotettivi nei confronti del danno da ischemia-riperfusione senza modificare il flusso coronarico, accelerando il rirpistino metabolico post-ischemia e riducendo il livello di lattato nei cardiomiociti (Nasa Y et al, 1993). Va segnalato tuttavia che le azioni antiaritmica e cardioprotettiva, documentate in molti studi (Ringl A, 1999; Tauchert M et al, 1999), sembrerebbero smentite per uso cronico da un unico recentissimo studio tedesco allestito su cuori di topi wistar in situ oppure isolati e allestiti secondo Langendorff. In questo lavoro è stato infatti documentato effetto aritmogeno per uso cronico in modelli di ischemia-riperfusione: 70 topi sono stati alimentati quotidianamente per otto settimane con estratto di Crataegus alla dose di 0.5 g/kg di estratto standardizzato in flavonoidi al 2.2%, mentre 20 topi sono stati tenuti come controlli. E’ stata provocata ischemia legando la coronaria discendente per 20 minuti e successivamente riperfondendola per 30 minuti. Durante tutto il tempo è stato eseguito tracciato ECG per valutare le aritmie, i battiti ventricolari prematuri, il bigeminismo, la durata delle salve ventricolari e per determinare la presenza di flutter o fibrillazione ventricolare. Non è stato riscontrato alcun effetto cardioprotettivo del Crategus oxyacantha; inoltre, a parità di estensione dell’area ischemica, le aritmie sono risultate più precoci nel gruppo trattato con Crataegus rispetto ai controlli. Il flusso coronarico è risultato identico nei due gruppi, mentre nel gruppo che aveva assunto Crataegus il numero e la durata delle aritmie indotte dall’ischemia-riperfusione era maggiore e più frequente. Il fenomeno (apparentemente in contrasto con quanto rilevato da altri studi, in particolare uno studio accurato condotto somministrando un estratto ad alto titolo di flavonoidi, LI132: Al Makdessi S et al, 1999) viene spiegato col fatto che il Crataegus induce aumento della concentrazione di calcio intracellulare, il che giustifica il suo effetto inotropo positivo. (Rothfuss et al, 2001)

Conferma dell’azione inotropa positiva sull’uomo viene anche da un recente studio tedesco condotto su cuore scompensato umano (cuori espiantati per essere sostituiti da trapianto): questo studio, condotto su ventricoli sinistri di cuori umani con scompenso di classe IV NYHA espiantati e su cuori non scompensati di controllo, è stato allestito per indagare i meccanismi dell’effetto inotropo positivo riscontrato con l’uso del Biancospino. E’ stato utilizzato un estratto ad alta concentrazione di OCP tratto da foglie e fiori di Crataegus (WS 1442), che si è dimostrato efficace nell’aumentare la forza contrattile del miocardio e nel migliorare la generazione di forza frequenza-dipendente anche nei cuori scompensati. La conclusione dello studio è che l’estratto di Crataegus utilizzato dimostra avere proprietà farmacologiche simili all’azione inotropa positiva cAMP indipendente di glicosidi cardiaci (Schwinger RH et al, 2000).

I risultati positivi riscontrati in tutti gli studi hanno riproposto in tempi recenti la valutazione degli effetti in vivo del Biancospino secondo criteri scientifici moderni. Un gruppo tedesco ha ottenuto e utilizzato un estratto particolare della pianta ad alto titolo di procianidine (18,75 %), denominato WS 1442, e l’ha sperimentato in vari studi eseguiti negli ultimi dieci anni: per esempio, 136 pazienti, trattati per otto settimane con estratto WS1442 di Crataegus o con placebo, hanno mostrato significativi miglioramenti sia della qualità di vita e benessere psichico che dei parametri cardiaci (calcolato come prodotto della frequenza per la pressione arteriosa: PRP) con l’uso della pianta (Weikl A et al, 1996) (Nel 1993 era stato sperimentato in doppio cieco versus placebo su 30 pazienti, con analoghi risultati statisticamente significativi sul prodotto pressione per frequenza e tolleranza allo sforzo: Leuchtgens H, 1993). Nel 1997 è stato documentato effetto scavenger sui radicali da parte degli OCP contenuti nella pianta e loro effetto inbitorio sull’elastasi leucocitaria dei neutrofili (NHE): a queste proprietà è stata attribuita l’efficiacia dell’estratto WS-1442 che ha alto contenuto di procianidine (titolo OCP: 18.75%) (Chatterjee SS et al, 1997). Uno studio tedesco di riesame delle attività del Crataegus a livello cardiaco, concludeva dicendo che “l’estratto standardizzato di Crataegus rappresenta una alternativa ai farmaci di sintesi nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica di classe II NYHA” (Loew D, 1999). In un trial randomizzato tedesco è stato confrontato trattamento con miscela di Crategus e Canfora versus placebo su 190 soggetti con una diagnosi di “disordine cardiovascolare funzionale” (ICD 10, F 45.3) e la miscela di piante è risultata più efficace del placebo (Schmidt U et al, 2000).

Tali dati sono stati ampiamente confermati anche da un altro recente studio multicentrico tedesco che ha documentato marcati benefici effetti (riduzione dei sintomi e dei segni, riduzione delle aritmie, maggiore tolleranza alla fatica) su un migliaio di pazienti con scompenso cardiaco in classe NYHA II ai quali è stato somministrato per sei mesi estratto di biancospino standardizzato in OCP (WS1442) (Tauchert M et al, 1999) e da un altro studio conclusosi l’anno scorso, sempre tedesco (Zapfe jr G, 2001).

Avendo tutti questi studi confermato l’impressione dell’utilità dell’estratto in pazienti portatori di insufficienza cardiaca in classe NYHA II, nel 1998 è stato iniziato un trial controllato multicentrico (che coinvolge circa 120 strutture in sette paesi europei) che si concluderà quest’anno (nel 2002) e arruolerà 2300 pazienti affetti da scompenso cardiaco con depressione della funzionalità ventricolare sinistra e classe funzionale NYHA II e III. Si valuterà la capacità della somministrazione di 2 compresse da 450 mg (titolate in 84.3 mg di OCP) al dì di estratto WS 1442 di Crataegus, (somministrato per 24 mesi in doppio cieco randomizzato versus placebo in aggiunta alla terapia convenzionale a base di anti-ACE, digitalici, diuretici e beta-bloccanti) di aumentare la sopravvivenza e di ridurre gli episodi di infarto miocardico non letale e la necessità di ricovero per aggravamento dello scompenso (Holubarsch CJ et al, 2000). Il risultato di questo trial darà senza dubbio una risposta attendibile sulle indicazioni cardiologiche del Biancospino. Peraltro si sottolinea che nel trial viene somministrato un estratto particolare della pianta ad alto contenuto di procianidine, mentre la somministrazione della droga intera non manipolata non permette di raggiungere simili concentrazioni di tali principi (in media si assumono, a dose piena, 5 mg di procianidine: Della Loggia R, 1993)

Simili azioni positive a livello cardiaco sono state segnalate anche con l’uso di estratto standardizzato delle bacche fresche di Crataegus (Rob10) (Tamer S et al, 1999; Rietbrock N et al, 2001) e con l’uso di un altro estratto titolato in flavonoidi al 2.2% (LI132) (Popping S et al, 1998)

AZIONE ANTIOSSIDANTE

E’ stata indagata la capacità antiossidante di estratti di Crataegus Oxyacantha e di altre piante (Bahorun T et al, 1994; Rakotoarison DA et al, 1997; Periera da Silva A et al, 2000). Documentata tale attività per gli oligomeri procianidinici (Chatterjee SS et al, 1997). L’azione scavenger sui radicali liberi è stata evidenziata in vari studi (Xueqin Z et al, 1997). E’ stata documentata attività antiossidante utilizzando differenti estratti di Crataegus monogyna in tre differenti modelli sperimentali di generazione di specie reattive all’ossigeno (anione superossido, idrogeno perossido e acido ipocloro). L’attività, attribuita al contenuto totale di proantocianidine fenoliche e di flavonoidi, è risultata più spiccata con foglie giovani fresche e gemme fiorali fresche e con fiori seccati preparati farmaceuticamente (Bahorun T et al, 1996). Un altro studio, cinese, allestito su omogenati di fegato di topo incubati a 37°C, ha documentato azione antiossidante di estratto di foglie di Crataegus e di Ginko, attraverso azione di inibizione sulla formazione di Malonildialdeide (MDA).( Huang P et al, 1996)

In uno studio polacco peraltro sono state cercate le proprietà antiossidanti di vari flavonoidi C-glicosil derivati estratti da alcune piante tra cui Crataegus, documentandole solo per orientina e isoorientina (estratti da Adonis invernalis e non presenti in Crataegus) mentre per i flavonoidi estratti da Crataegus (vitexina, isovitexina) non sono state confermate (Budzianowski J et al, 1991).

Uno studio ha documentato attività, da parte della droga del Crataegus, di inibizione del Trombossano A2 in vitro. E’ stata infatti vista la capacità di estratto idroalcolico di gemme di C. O. di inibire la sintesi di TxA2. Nel cercare i componenti responsabili dell’effetto, i ricercatori si sono soffermati su due proantocianidine, la catechina e la epicatechina, nonostante esse non appaiano allo studio coromatografico (questo è stato attribuito alla loro polimerizzazione e/o alla loro struttura condensata). Esse sembrano giocare un ruolo importante nell’effetto di inibizione della sintesi di TxA2 osservato (Vibes J et al, 1994). La frazione triterpenica (soprattutto il cicloartenolo) sembra avere attività antinfiammatoria per inibizione della fosfolipasi A2 (Ahumada et al, 1997). In uno studio egiziano è stata documentata forte azione di inibizione sia della via classica che alternativa del Complemento da parte di vari flavonoidi e proantocianidine estratte da Crataegus Sinaica (Shahat AA et al, 1996). Riportiamo lo studio anche se riguarda una specie diversa di Crataegus perché i componenti cui è attribuito l’effetto sono in comune con la specie officinale nostrana (rutina, quercetina, procianidine C1 e A2).

In un recente studio australiano condotto per verificare l’eventuale attività antiaggregante piastrinica e sul rilascio della [14C]5idrossitriptamina di varie piante utilizzate per l’emicrania è stato incluso tra le piante da studiare anche Crataegus monogyna (che pure non è usato nella terapia dell’emicrania). E’ stato riscontrato marcato effetto antiaggregante (inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da ADP) da parte di estratto privato della componente tanninica, ma il meccanismo non è noto (Rogers KL et al, 2000).

Altra azione attribuita al Crataegus è quella ipolipemizzante (La Cour B et al, 1995). Sono stati realizzati alcuni studi indiani che documentano sicura azione ipolipemizzante e antiateromasica di tintura di Crataegus su ratti nutriti con dieta ricca di grassi. Tuttavia occorre specificare che tale tintura alcolica e’ ricavata da bacche di Crataegus, che non rappresentano la droga in Italia (Shanti S et al, 1994). Il meccanismo, attribuito all’azione sinergica dei vari componenti flavonoidi, triterpenici e aminici, sembra essere rappresentato da upregulation dei recettori epatici per le LDL con modulazione della produzione/degradazione di colesterolo intraepatico; infatti le membrane cellulari epatiche di topi trattati con tintura di Biancospino in aggiunta alla dieta aterogenica esibiscono un numero maggiore di molecole 125I-LDL, indice di un aumento di attività dei recettori per le LDL (Rajendran S et al, 1996).

Analogo effetto favorevole è stato riscontrato in uno studio cinese con la somministrazione di una miscela contenente Crataegus e un’altra rosacea a ratti nutriti con dieta aterogenica (He G, 1990).

Sui testi classici di fitoterapia (per esempio Benigni R et al, 1962) era descritta azione sedativa del Biancospino e molti manuali di fitoterapia lo consigliano nelle situazioni di ansia. In lacuni allestimenti sperimentali è stata indagata l’azione sedativa della pianta, ma senza giungere a spiegazioni od ipotesi conclusive sui meccanismi attraverso cui tale azione si esplicherebbe. Inoltre in tutti gli studi allestiti a tale scopo sono state utilizzate miscele di piante in cui non era presente solo il Biancospino (Bourin M, 1994; Bourin M et al, 1997). Pertanto, scientificamente parlando, non si può affermare che sia una pianta ad azione sedativa, anche se effetti sedativi sono stati documentati con il suo uso (Weischer ML et al, 1994, Bourin M et al, 1997).

AZIONI ANTIRETROVIRALI E ANTINEOPLASTICHE

Estratti delle foglie di Crataegus Pinnatifida hanno dimostrato avere effetti inibitori delle proteasi dell’HIV-1. Sono risultati responsabili dell’effetto due composti triterpenici, l’acido ursolico e l’uvaolo (Byung SM et al, 1999). In un altro studio, eseguito sempre con Crataegus Pinnatifida, sono stati riscontrati effetti citotossici in numerose linee di cellule umane tumorali e in una linea di cellule leucemiche tale azioni si esplicava mediante inibizione dell’attiività della PCK (fosfocreatinkinasi). Tale azione antitumorale in vitro sembra doversi ascrivere all’azione dell’acido corosolico (Ahn KS et al, 1998). In uno studio tedesco sulle azioni antineoplastiche su cellule di carcinoma laringeo (Hep-2) da parte di Viscum album e altre piante tra cui Crataegus Monogyna sia parassitato da Viscum che non parassitato, sono state documentate azioni citotossiche degli exani, e in particolare delle frazioni triterpeniche della pianta, soprattutto il cicloartenolo (Saenz MT et al, 1997). Tuttavia occorre dire che numerose molecole derivate da numerosissime piante dimostrano attività antivirali e antitumorali in vitro, ma di pochissime si può parlare come di reali agenti antitumorali. Possiamo solo dire che in generale la maggior parte delle piante ha azioni di protezione da danni ossidativi, virali, flogistici e neoplastici.

I flavonoidi e le procianidine svolgono un ruolo protettivo delle coronarie favorendone la dilatazione (abbassando quindi la pressione nei punti più vulnerabili) e stimolando la vascolarizzazione del miocardio. L’azione sembrava esplicarsi, almeno parzialmente, sull’enzima c-AMP-fosfodiesterasi (Schussler M et al, 1995a e 1995b). Tuttavia in un recentissimo lavoro flavonoidi e le procianidine del Crataegus sia Oxyacantha che Monogyna sembrano, perlomeno in vitro, possedere azioni inibitorie dell’enzima convertente l’angiotensina (ACE) e questo meccanismo potrebbe, se confermato, rendere ragione delle sue azioni a livello cardiaco (Lacaille-Dubois et al, 2001). Simile azione era già stata descritta in passato e attribuita ai tannini condensati (Uchida S et al, 1987). Recentemente documentata anche azione inibitrice sui canali del potassio, con meccanismo simile a quello dei farmaci antiaritmici di classe III: allungamento del tempo refrattario e allungamento della durata del potenziale d’azione (Muller A et al, 1999). Gli OCP si sono dimostrati potenti antiossidanti e inibitori dell’elastasi HNE (Human Neutrophil Elastase) (Chatterjee SS et al, 1997) e della Malonildialdeide (MDA (Huang P et al, 1996). Dal fatto che su modelli sperimentali effetto si sia notato effetto proteggente nei confronti del danno da riperfusione dopo ischemia a livello miocardico (calcolato misurando i livelli di lattato deidrogentasi LDH) è stato ipotizzato effetto di preservazione delle membrane cellulari) (Al Makdessi S et al, 1996).

In uno studio condotto su arteria mesenterica isolata di ratto con estratto dei frutti (che lo ricordiamo non rappresentano la droga in Italia) è stato documentato effetto rilassante a livello vascolare per rilascio di precedente contrattura. Pare che tale effetto sia dovuto a coinvolgimento dell’Ossido Nitrico (NO) ma non di altri fattori vasoattivi endotelio-derivati (Chen ZY et al, 1998). Analoga conclusione in uno studio ancor più recente in cui, studiando le azioni a livello di aorta di ratto isolata di vari componenti di Crataegus oxyacantha e monogyna, è stato trovato che le procianidine (ma non i flavonoidi iperoside, rutina e vitexina) sembrano avere azione vasodilatatrice con meccanismo endotelio-dipendente incrementando la produzione di c-GMP: l’azione vasale sarebbe mediata dall’Ossido Nitrico (NO) e dal grado di attività dei canali del potassio (Kim SH et al, 2000).

In generale i triterpeni della pianta contribuiscono ad accrescere la biodisponibilità degli altri principi attivi e agiscono come protettivi di membrana ed antiedematosi. Potrebbero inoltre avere azione citotossica antineoplastica e antivirale (specie il cicloartenolo). Le amine possiedono attività positiva e vasodilatatrice. Alcuni flavonoidi sembrano svolgere un’azione sedativa e antispasmodica a livello del sistema nervoso centrale diminuendone l’eccitabilità (Rossi M, 1992).

In campo cardiologico è indicato (dopo attenta valutazione medica) nei casi di insufficienza cardiaca nei quali non sia (ancora) indicata la digitale (Blesken R, 1992), nella cardiopatia ipertensiva iniziale, nell’angina pectoris (come coadiuvante al trattamento convenzionale), nel cardiopalmo.

Quindi il Biancospino può trovare un utile impiego terapeutico come regolatore cardio-vascolare, come vasodilatatore generale e in particolare delle coronarie, utile nella terapia dell’angina pectoris, come modificatore del trofismo cardiaco e come ipotensivo. Dubbia è la sua azione cardiotonica o per lo meno limitata a casi particolari (preinsufficienza cardiaca, cuore senile), accertata invece la sua azione potenziatrice dell’azione della Digitale e delle droghe digitaliche. Interessante anche la sua azione sedativa che si manifesta specialmente nell’eretismo cardiaco e vascolare degli arteriosclerotici, casi nei quali vale a diminuirne anche l’eccessiva emotività e lo stato ipertensivo (Benigni R et al, 1962).

Altra indicazione “classica” è come sedativo negli stati d’ansia e insonnia transitoria, da solo o in associazione sinergica con altre piante, anche se non sono noti i meccanismi attraverso i quali esplica tali effetti (Della Loggia R et al, 1981; Bourin M, 1994; Bourin M et al, 1997).

Le azioni antiossidanti, antinfiammatorie e antilipemizzanti vanno considerate come sperimentali e aggiuntive, ma al momento attuale delle conoscenze non ci sembra che autorizzino ad ampliare le indicazioni all’uso della pianta.

Esistono varie forme di somministrazione sia liquide che solide (estratti secchi titolati) per uso orale e per via parenterale.

Normalmente si prescrive per via orale, come Tintura Madre, Macerato Glicerico, Estratto fluido ed Estratto secco, ma può essere prescritto anche come taglio-tisana per infusi (in genere per le indicazioni sedative, non per quelle cardioattive in cui il dosaggio deve essere preciso e massimale).

160-900 mg di estratto secco idroalcolico (etanolo 45% V/V o metanolo 70% V/V; rapporto droga-estratto = 4-7:1, con contenuto definito di flavonoidi o di procianidine), corrispondenti a 30-168,7 mg di procianidine oligomere, calcolate come epicatechina oppure a 3,5-19,8 mg di flavonoidi, calcolati come iperoside, in due o tre dosi singole. Schulz e collaboratori consigliano una dose quotidiana di estratto a doppia titolazione che permetta l’assunzione di 4-20 mg di flavonoidi totali e 30-160 mg di procianidine titolate come epicatechina (Schulz et al, 1998).

La Scuola di Trieste raccomanda le seguenti titolazioni e posologie quotidiane ritenute sufficienti in base alla letteratura, calcolate sui principi attivi titolati (la dose di droga varia perciò a seconda della titolazione)

almeno sei settimane. Gli effetti del Biancospino si instaurano nel tempo, per cui va utilizzato per lungo periodo.

Modalità di somministrazione

2 g circa di fiori e foglie tagliate (corrispondente ad un cucchiaino da thè) in 150 ml di acqua bollente. Dopo 15 minuti di infusione filtrare ed assumerne 1 tazza, due-tre volte al giorno.

Le possibili associazioni del Biancospino (pianta maneggevole e che non richiede particolari precauzioni di somministrazione) sono davvero molte e lo si ritrova in moltissime “ricette” sedative e cardiotoniche. Diamo alcuni esempi di associazione, tra le tante possibili.

In vari preparati indicati per la cura dei disturbi del sonno o dell’umore si ritrova associata a Passiflora e Iperico, oppure ad Asperula e Tiglio o a Passiflora e Salice, a Piscidia, oppure a Valeriana, Passiflora, Melissa, Escolzia e Luppolo. Possiamo trovarlo in tisana sedativa associato a Tiglio ed Arancio (Firenzuoli, 1999)

Nell’ipertensione associata a dislipidemia può essere utile associarlo a Olea Europaea, mentre nell’ipertensione con ipertono simpatico Firenzuoli consiglia l’associazione di estratti secchi di Crataegus e Valeriana e oli essenziali di Lavanda e Ginepro (Firenzuoli F, 1999).

In Vademecum ragionato (Di Stanislao C et al, 1991) ritroviamo queste associazioni:

Come spasmolitico simpaticolitico: Ocimum B., Mentha, Satureja, Passiflora, Vitex Agnus Castus (associazione utilizzata quest’ultima per le neurodistonie viscerali associate a problemi dei ritmi ormonali femminili).

· Il Biancospino può interagire con la digitale sia farmacodinamicamente sia nel monitoraggio della digossinemia (Miller LG, 1998) pertanto non andrebbe prescritto a chi già assume digitalici.

· Pur se mai descritte (ricordiamo che mancano serie indagini sulle interazioni farmacologiche e piante) occorre tenere presenti le ipotetiche ulteriori interazioni farmacologiche legate al suo probabile meccansimo d’azione (inibizione della 3’-5’-c-AMP-fosfodiesterasi e blocco dei canali di potassio).

La pianta risulta maneggevole e non tossica. La LD50 risulta essere nei topi di 25 mg/kg (Ammon HT et al, 1981)

Risulta pianta ben tollerata e priva di gravi reazioni avverse (Fehri B et al, 1991). In un recente studio tedesco in cui è stato utilizzato per sei mesi estratto ad alto titolo di OCP (WS1442) sono stati segnalati solo rari effetti collaterali caratterizzati da disturbi addominali, dolori facciali: lo studio conclude che la pianta risulta sicura (Taucher M et al, 1999).

Al sito web della FDA sono segnalate molte reazioni anche gravi, ma solo per impiego di miscele contenenti numerose altre piante conosciute come potenzialmente più rischiose (efedra Ma-Huang, noce di cola, ginseng, ginko biloba, eccetera). Con l’assunzione di solo Biancospino frutti risultano segnalati solo un caso di disturbi gastrici, uno di sanguinamento emorroidario e uno, curioso, di caduta a terra con ferite traumatiche (sito della FDA).

E’ stato segnalato un caso di reazione da ipersensibilità immediata cutanea in una donna di mezza età (Steinmen HK et al, 1984) e un caso di tossidermite dopo ingestione di bacche di Crataegus (Rogov VD, 1984).

Qui di seguito verranno forniti alcuni nomi di prodotti commerciali reperibili in Italia (con relative case produttrici) e il contenuto in principi attivi riguardanti Biancospino.

Si ricorda che, secondo i criteri stabiliti dalla F.U. IX, la droga è costituita dalle foglie o dalle foglie e sommità fiorite, essiccate; la titolazione richiesta della droga, identificata con tre prove di cui una TLC (cromatografia su strato sottile), è di 0.7% di flavonoidi calcolati in iperoside con metodo di determinazione spettrofotometrico (con misura a 425 nm), corrispondente circa al 2.2% di flavonoidi totali; inoltre la droga non deve contenere più del 6% di ceneri totali per grammo di droga polverizzata; l’essiccamento non deve determinare una perdita in peso superiore al 10% (essiccamento in stufa a 100-105°C). (Nicoletti e Salvatore, 1998)

Tuttavia i vari prodotti presenti in commercio non sempre sono titolati, e quelli che lo sono contengono titolazioni diverse (iperoside, vitexina-2-ramnoside oppure vitexina- 4’-ramnoside, procianidine).

Abbiamo scelto di elencare i prodotti presenti nel prontuario farmaceutico del Sistema Sanitario Nazionale italiano anche se non titolati, mentre tra gli altri prodotti (venduti come integratori alimentari) riportiamo solo quelli che forniscono il titolo di principi attivi.

*Nome commerciale * Presentazione *SSN = Inserimento nel prontuario farmaceutico	Ditta	Ingredienti e Formulazione¹	Quantità per dose	Titolazione minima	Dispen-sazione²
ANEVRASI 30 capsule 300 mg SSN	Donini	Passiflora ES Biancospino ES Valeriana ES	80 mg 50 mg 100 mg	Prodotto dichiarato “standardizzato e titolato” ma non specificato il titolo	OTC
ANEVRASI Sciroppo 200 g SSN	Donini	Passiflora EF Biancopsino EF Valeriana EF	2.5 g/100ml 2.5 g/100ml 10 g/100ml	no	OTC
BIANCOSPINO opercoli	Aboca	Biancospino concentrato totale titolato	248 mg	1% iperoside	--
BIANCOSPINO DOLISOS capsule	Dolisos	Biancospino ES	200 mg	1% vitexina -2-ramnoside	--
BIANCOSPINO capsule	Pharbenia	Biancospino ES	250 mg	1% vitexina -2-ramnoside	--
BIANCOSPINO capsule	Planta Medica	Biancospino ES	248 mg	1% iperoside	--
BIANCOSPINO capsule	Ulrich	Biancospino ES	350 mg	1% vitexina -2-ramnoside	--
BIANCOSPYN capsule	Biomedicine Research	Biancospino ES	300 m	procianidine totali al 20%	--
BLANDONAL 30 cf 50 mg SSN	Falqui	Passiflora ES Biancospino ES + Tiglio ES	50 mg 50 mg 100 mg	no	OTC
BLANDONAL 20 cf «100» SSN	Falqui	Passiflora ES Biancospino ES + Tiglio ES	100 mg 50 mg 100 mg	no	OTC
LENICALM 30 cf da 300 mg SSN	Dolisos Italia	Asperula odor. ES Biancospino ES Tiglio ES	75 mg 50 mg 50 mg	Cumarina 0.06% 1% iperoside 1.5% iperoside	OTC
MENOVAMP Opercoli	Aboca	Passiflò 2-LMF® ³ Cimicifuga racem. radice EL Agnocasto frutti f.t. Biancospino fiori e foglie c.t. Cardiaca somm.c.t. Salvia foglie c.t.	40.4 mg 68.7 mg 1212 mg 113.1 mg 40.4 mg 20.2 mg	8% flavonoidi totali 1.5%acteina+27-deoxi-acteina (=1 mg/opercolo) 0.1% agnuside 1% iperoside 1.6% ac. rosmarinico	--
NOCTIS 30 CF SSN	Nova Argentia	Valeriana ES Passiflora EM Biancospino. fiori ES	50 mg 20 mg 30 mg	1.3% valtrato 2.6%flavonoidi (isovitexina) 1.8% vitexina-4’-ramnoside	OTC
PARVISEDIL Sciroppo 200 mL SSN	SIT	Passiflora EF Valeriana EF Biancospino EF Camomilla EF Buxamina (ac.Gamma-amino-beta-idrossibutirrico)	3g/100ml 5 g/100ml 4 g/100ml 5.5 g/100ml 5 g/100ml	no	SP
PASSIFLORINE Sciroppo 160 gr SSN	Teofarma	Passiflora EM Biancospino fiori ES Salice bianco EM	1g/100g 0.35 g/100g 5 g/100g	2.6%flavonoidi (vitexina) 1.8% vitexina 4’-ramnoside 2% salicina	OTC
QUIETAN 25 cf SSN	Roche	Valeriana ES Passiflora ES Biancospino ES	100 mg 100 mg 70 mg	0.2% ac. Valerenici 1.5%flavonoidi (isovitexina) 1.5% vitexina-2-ramnoside	OTC
SEDATOL Capsule 265 mg SSN	Bonomelli	Passiflora ES Camomilla ES Biancospino ES Piscidia ES Valeriana ES	50 mg 60 mg 55 mg 12 mg 60 mg	no	OTC
SEDATOL Sciroppo 150 gr SSN	Bonomelli	Passiflora EF Camomilla EF Biancospino EF Piscidia EF alcolato di Melissa	2,0 g/100 g 2,0 g/100 g 2,5 g/100 g 0,8 g/100 g 5,0 g/100 g	no	OTC
SEDOPUER F Sciroppo 100 gr SSN	SIT	Passiflora EF Valeriana EF Biancospino EF Calcio-glicerofosfato acido al 50%	2.25 g/100ml 4.5 g/100ml 2.25g/100ml 6.75 g/100ml	0.003% armina 0.001% ac. Valerenici 0.05% vitexina-4’-D-ramnosi de	SP
TAUMA Sciroppo 130 g SSN	Vaillant	Passiflora EM Biancospino fiori ES Salice bianco cort. EM	1g/100g 0.35 g/100g 5 g/100g	no	OTC

1: ES=estratto secco; EF=estratto fluido; EM=estratto molle; EI=estratto idroalcolico; TM=Tintura madre; MG=Macerato glicerico

2: RR: ricetta medica; OTC: prodotto per automedicazione; SP: non soggetto a prescrizione medica; --: non inserito nel prontuario

3: Passiflora Liofilizzato Multifrazione (Passiflò): è un metodo brevettato dalla ditta Aboca per ottenere un prodotto ad alto titolo di flavonoidi (8%) che sarebbe risultato fino a quattro volte più attivo del normale estratto di pianta standardizzato e titolato in uno studio sperimentale: Speroni E; Billi R; Mercati V; Boncompagni E; Toja E: Sedative effects of crude extract of Passiflora incarnata after oral administration. Phytotherapy Research 1996; 10/SUPPL. 1 (S92-S94)

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