Riassunto: Si descrivono tre casi di dermatosi familiare (iperplasia nevoide adenomatosa, malattia di Darier e granuloma annullare ulcerato) trattati positivamente con isotretinoina topica (all'0.1%) ed agopuntura. Per i tre casi si precisano i motivi che hanno condotto alla scelta dei punti prescelti.

Parole Chiave: iperplasia nevoide adenomatosa, malattia di Darier, granuloma annullare ulcerato, isotretinoina topica, agopuntura.

" Scrivi quando ogni parola comporta una infernale sofferenza ".
Ginsberg.

PREMESSA

L'isotretinoina è un derivato aromatico della vitamina A (retinolo) dotato di azione cheratolitica, antiseborroica e normalizzante il tournover cheratinocitario.
Il primo derivato aromatico della vitamina A (tretinoina o vitamina A acido) è stato sintetizzato da Arens e van Dorp nel 1947, mentre la isotretinoina è frutto della ricerca più recente (Bollag, 1971).
I retinoidi sono distinti in molecole di prima, seconda e terza generazione:

• Prima generazione: sono molecole in cui l'alcool della vitamina A viene trasformato in acido, estere, etere o in derivati acidi. La tretinoina è così l'acido retinoico tutto trans (acido della vitamina A). L'isomero della tretinoina e l'isotretinoina che si ottiene dalla prima per isomeria trans-cis in posizione 13 (quindi è la 13 cis-tretinoina).

• Seconda generazione: hanno un anello aromatico che sostituisce il gruppo ciclico. Etretinato, acitretina e motrenide sono i rappresentati di tale gruppo.

• Terza generazione: sono caratterizzati da varie modifiche della catena laterale. Si chiamano arotinoidi e sono ancora in fase sperimentale.

Tutti i retinoidi sono fattori anticheratinizzanti e sono stati largamente impiegati (per via sistemica) in varie turbe della cheratinizzazione: acne, ittiosi, psoriasi, Diarier.
Per via topica Kligman (1969) ha dimostrato che la tretinoina è efficace nel trattamento dell'acne, mentre nel 1979 (New Eng. Med. J.,) Peck dimostrò che l'acne cistica era trattabile a dosaggi di 0.5-1 mg/Kg per periodi non inferiori ai 4 mesi.
A partire da quella data gli studi dermatologici differenziarono la tretinoina dal suo 13 cis-isomero (isotretinoina), che si dimostrò l'unico derivato acido dotato di azione sebonormalizzante.
Attualmente, dopo varie verifiche cliniche internazionali, è noto che i derivati aromatici della vitamina A possono essere dati a dosaggi di 0.5-7mg/Kg, sono in grado di far aumentare il colesterolo del film idrolipidico di superficie, riducono gli esteri cerosi dello squalene, sono antineplastici (studi sull'epitelioma basocellalare) e cheratolitici.
La tretinoina si usa, soprattutto, per forme psoriasiche; l'isotretinoina in forme acneiche indurate e persistenti.
Gli effetti collaterali riguardano:

• Cute ed annessi: cheiliti, xerosi, dermatiti specifiche esfoliative, desquamazioni palmo-plantari, effluvio, assottigliamento dei peli, prurito, fotosensibilità, edema facciale, eritema nodulare, sudorazione eccessiva, secchezza fauci e naso, epistassi, infezioni cutanee stafilococciche, pseudogranuloma piogenico, osteoma cutaneo, granulomi, cheloidi.

• Occhi: xeroftalmia, opacità corneali, erosioni corneali, nictalopia o insufficiente adattamento al buio, papilledema, fotofobia, miopia.

• Sistema nervoso centrale : Stato depressivo, aumento della pressione endocranica, cefalea, tinnito, insonnia.

• Sistema gastroenterico: enterocolite.

• Parametri di laboratorio: incremento dei trigliceridi, colesterolo, CPK, VES, uricemia, piastrine, immunoglobuline, Linfociti B e T, leucocituria, riduzione di HDL, globuli rossi, globuli bianchi.

• Sistema muscolo-scheletrico: Accellerata maturazione della cartilagine epifisaria, calcificazione membrane interossee, ipercalcemia, sindrome di Tietze, osteofiti nasali, atralgie, ossificazione del legamento vertebrale posteriore, mialgie, tendiniti, rabdomiolisi.

• Miscellanea: broncospasmo eliminativo, galattorrea, affaticabilità', teratogenicità, effetto tossico sulla spermatogenesi, tireotossicosi.

I distretti oculare ed osteoarticolare meritano particolare attenzione perchè non sempre si osserva una regressione.
L'isotretinoina topica (in veicolo gel) è stata introdotta in commercio in Italia nel 1995.
La sua specifica indicazione è: forme acneiche gravi e chiuse.

Diagnosi: iperplasia nevoide adenomatosa familiare del viso.

L'iperplasia nevoide adenomatosa familiare del viso è un'affezione inserita fra le forme "acne-free", interessa alcuni nuclei familiari con carattere autosomico dominante ad espressività variabile ed è legata ad ipersensibilità recettoriale agli androgeni circolanti. Il centro del viso è risparmiato, mentre, a volte, sono interessati tutti i distretti sebacei sopradiaframmatici.
Nei soggetti colpiti compaiono segni di virilismo semplice (con quote ormonali normali e, a volte, ovaio policistico): irsutismo, alopecia, irregolarità mestruali, infertilità, ecc.
Il nostro caso è relativo ad una donna di 37 anni con manifestazioni nevoidi iperpigmentate del viso, pori dilatati, cute ispessite (aspetto pachidermico alla fronte), irregolarità mestruali (mestruazioni ritardate, dolorose, abbondanti), lieve ipetricosi (areola mammaria, centro del petto e labbro superiore). Due membri della famiglia (madre ed una sorella) erano affetti dalla medesima forma morbosa, mentre gli altri consanguinei diretti (padre ed un fratello) non mostravano patologie degne di nota. La forma si era sviluppata alla pubertà e riguardava solo il viso, con aspetto adenomatoso ed iperpigmentato. I valori ormonali (FSH, LH, Prolattina, 17-betaestradiolo, estrone, progesterone, cortisolo, TSH, androstenedione, testosterone, deidroepidanstroderone solfato, 17 chetosteroidi, 11-ossi steroidi urinari) anche con controlli settimanali (VII-XIV-XXI-XXVIII giorno del ciclo) erano normali. L'ecografia ovarica e del piccolo bacino mostrava segni di utero polifibromatoso.
La sebometria (Dermotec 3 C Mavi-Sud Computerizzata) evidenziava valori al di sopra della norma in quattro differenti aree del viso (fronte, zigomi, solchi naso-genieni, mento) e l'esame istologico (dopo anestesia infiltrativa topica carbocainica al 2% con punch da 4 mm) iperplasia spiccata delle ghiandole olocrine.
Poichè la paziente era affetta da iperlipemia mista (aumento delle prebeta e beta-lipoproteine, con epatosteatosi ed aumento dell'amilasi; iperlipemia di tipo III secondo Levy-Fredrickson) non era proponibile lo schema con isotretinoina perorale.
Interrogata sotto il profilo generale si rilevavano:

* Freddolosità spiccata.

* Digestione lenta e laboriosa con pesantezza e gonfiore epimesogastrico post-proandiale.

* Pirosi gastrica saltuaria sopratutto con dolci e faculenti.

* Lombalgia lieve.

* Nicturia abituale.

* Episodi di diarrea mattutina.

* Astenia fisica.

* Sterilità coniugale.

La lingua era gonfia ed umida, i polsi lenti, molli e scivolosi.
La tinta della cute (nelle aree non colpite) era pallida e grigiastra.
La costituzione fisica (mano corta e tozza con eminenza tenare prominente, viso arrotondato, ventre globoso, arti piuttosto magri, andatura lenta e pesante) era di tipo "Terra" (Tu).
La paziente parlava con voce flebile e risultava molto concisa (per non dire laconica) nelle risposte. Sotto il profilo psicologico aveva una certa tendenza all'anancasmo ossessivo (ritualismi vari nei diversi momenti della giornata). Il sonno era buono e non riferiva sogni ripetitivi o particolari.
Erano evidenti i segni di vuoto (Xu) di yang con particolare riferimento alla milza (sfera digestiva) ed al rene (lombalgie, nicturia). L'ipertricosi rivelava (secondo lo Zhen Jiu Jia Yi Jing) disquilibrio di Qi/Xue nei meridiani Ren-Mai (centro del petto) e nei due YangMing (areola mammaria e labbro superiore).
La costituzione Terra evidenziava la tendenza a turbe della Milza nei suoi aspetti sia Yin (metabolismo dei liquidi) che Yang (trasporto e trasformazione).
Tutte le patologie sebacee (dermatite seborroica, seborrea, ecc.) sono da collegare alla "Terra", poichè i secreti grassi si riconducono a tale insieme (Darras, Requena, Leung Kwok-Po).
Secondo vari AA (sopratutto Leung Kwok Po, Nguyen Van Nghi e Barbagallo) nelle forme sebopatiche localizzate (dermatite seborroica del viso) è più frequente un interessamento dello YangMing, nelle forme diffuse della Milza-Pancreas (Pi).
Sulla scorta di questi presupposti abbiamo posto la seguente diagnosi: Vuoto di yang di Milza e Rene con accumulo di umidità, stasi di qi e sviluppo di adenomi cutanei e di fibromi uterini.

Ci troviamo, pertanto, di fronte ad una forma di " Jia Ji " addominale e di "Zhang" (Gonfiore) cutaneo da umidità (Shi).
La colorazione scura e l'andamento familiare depongono per un interessamento renale.
Abbiamo selezionato i seguenti punti:

• Pishu (UB 20): shu (trasporto) della Milza, trattato in moxa tonifica e rinforza lo yang della Milza.

• Shenshu (UB 23): shu (trasporto) del Rene, trattato in moxa rinforza lo yang del Rene.

• Weizhong (CV 12): Mu dello Stomaco, agisce sullo Yang della Milza e sul TR-Medio, riduce l'umidità.

• Zhigou (T 6): Punto jing distale, punto dermatologico che riduce il calore e l'umidità cutanei. Punto attivo sull'accumulo profondo di yin (uno dei suoi nomi secondari è "pezzi duri").

• Sanyinjiao (Sp 6): Luo di gruppo, agisce sull'umidità sul sangue, sulla Milza, sul TR-medio.

I Beishu (Pishu, Shenshu) ed il punto Mu (Weizhong) sono stati trattati con aghi più moxa (in sigari).
Gli altri punti trattati con tecnica neutra (agopuntura semplice).
Le sedute hanno avuto la durata di 30 minuti e sono state settimanali per 3 mesi.
Abbiamo aggiunto, come terapia topica, isotretinoina gel allo 0.1% (Isotrex IDI) una volta al dì per un mese e poi tre volte alla settimana.
Nessun altra terapia è stata attuata.
Il miglioramento è stato rapido e progressivo fino a risoluzione totale della dermatosi (anche al controllo sebometrico ed istologico) dopo 3 mesi.
Alla fine della terapia erano scomparsi la dispepsia, l'astenia, gli episodi diarroici. Le mestruazioni sono divenute più regolari (da 34 a 29 giorni), con flussi meno abbondanti e minore dismenorrea.
La lingua mostrava segni minori di umidità ed il polso era più pieno.
Persistevano, pressochè immodificati, la freddolisità, la lombalgia ed l'iperlipemia.
Abbiamo applicato questo schema di mantenimento: Yuanguan (CV 4) e Yangchi (T 4) in moxa (azione sullo yang e sulla yuan-qi); Yinlingquan (Sp 9) con aghi (azione sulla milza e sull'umidità) una volta al mese. Isotretinoina topica 3 volte alla settimana semel in die.
Abbiamo usato Yuanchi poichè attivo sull'energia yuan (si definisce punto yuan per eccellenza, poichè il triplice fuoco è permeato di yuanqi) e sullo yang (in effetti il termine "yang" compare nei suoi due nomi: Yuangchi (ansa, marea, stagno dello yang) e Yangbie (yang distinto, particolare: con riferimento alla yuanqi ed al fuoco del "ming-men". Con questo nome il solo Jia Yi Jing definisce il punto T7, che tuttavia è più incisivo sull'energia ritmica "zong". Si chiama così, come nome secondario, anche il punto Xi di Yangweimai: GB 35).

Dopo 4 mesi non recidive, riduzione della freddolisitàe della lombalgia, riduzione lieve dei livelli lipemici (trigliceridi da 345 mg% a 310 mg% e colesterolo da 287 mg% a 279 mg% con lipidogramma invariato) e non modificazione dei fibromi uterini (dimensioni oscillanti fra 2 e 3 cm).

Si tratta di una genodermatosi individuata da Darier e Thibaut nel 1889 ed inizialmente interpretata, a torto, un'affezione parassitaria (psospermosi). La malattia può avere anche carattere circoscritto e sporadico e si manifesta nel corso di I o II decennio di vita, a volte nella primissima infanzia (fra i 2 ed i 6 mesi). Le singole efflorescenze, a sede follicolare e parafollicolari, sono papule rosso-rosa o grigio-rossastre, sormontate da una formazione cheratosica friabile, squamosa o crostosa. Gli elementi tendono a raggrupparsi ed a formare vegetazioni verrucoidi, talora essudanti e di odore fetido, sopratutto nelle aree seborroiche e a livello delle pieghe. Se si asporta interamente una papulo-cheratosica in pieno sviluppo, è possibile osservare che il fittone corneo ha un aspetto "a puntina da disegno". Sul dorso delle mani le lesioni si presentano come papule piane, verrucoidi; nella parte distale del dorso, sono più grosse o si manifestano piccole chiazze biancastre, che rappresentano l'evento morboso iniziale. Tipiche le alterazioni ungueali con solcature longitudinali, strie opache e fragilità. Ancora più caratteristica la frammentazione delle linee papillari nel dermatogramma.
Gli stimoli luminosi sono aggravanti ed in estate la malattia peggiora.
Una variante bollosa del Darier sarebbe, secondo alcuni, la malattia di Haley-Haley.
In nostro caso è relativo ad un uomo di 45 anni affetto da Darier recidivante familiare, trattato per lungo tempo con vitamina-A-acido topicamente, corticosteroidi e vitamina A per os. Tentata anche una terapia con "timopentina" sottocute (cicli di 4 settimane 4 volte in un anno) a causa del basso livello di CD4 (Linfociti T Helper).
Nel corso di una recidiva recente (alle gambe) con intenso bruciore ed essudazione maleodorante, non potendosi ricorrere all'isotretinoina per os (il paziente era affetto da ulcera corneale recidivante erpetica, iperuricemia, piastrinosi idiopatica) si è tentato con isotretinoina 0.1% in gel topicamente (s.i.d.) ed agopuntura.

Il paziente mostrava evidenti segni di calore (agitazione, sete, bocca asciutta, herpes recidivante, lingua secca e rossa, polso rapido e pieno) da stasi del qi di fegato (pirosi gastrica, sensazione di pienezza toracica, dolori intercostali) con interessamento del TR-medio (pirosi gastrica, iperuricemia) e del sangue (interessamento cutaneo).
Abbiamo voluto trattare i punti che Wang Bing consiglia, nel suo commento al Sowen, come attivi sul calore in basso: (al capitolo " I 59 Punti attivi sul Calore").

• UB 40 (Weizhong): punto xi del sangue; punto attivo nelle diverse dermopatie.

• GV 2 (Yaoyu): punto dalle funzioni non ben precisate. Essendo posto al centro dei punti beishu dell'intestino tenue agisce sui liquidi di superficie e rinfresca il calore. Lo Zhen Jiu Da Cheng lo collega al punto Feishu (UB 13) che è lo yu del dorso del Polmone ed è quindi attivo sulla pelle. I testi cinesi moderni lo indicano nelle patologie neurologiche e funzionali dell'arto inferiore. Lo Zhen Jiu Jia Yi Jing lo chiama anche Suikong

• K 11 (Henggu): punto di contatto con il chong-mai e pertanto

attivo sul sangue e sulla pelle.

Abbiamo aggiunto:

• K 7 (Fuliu): punto attivo sui liquidi e sul qi di Rene (sia sullo yin che sullo yang) e quindi utile per il carattere genetico dell'affezione.

• Liv 14 (Qimen): attivo nella stasi di qi e di sangue (Liding, Leung Kwok-Po) e capace di rinfrescare il calore (in quanto Mu e quindi efficace sullo Yin) (Giullaume-Mach-Chieu).

Abbiamo prescelto Qimen invece che Zangwan (Liv 13) poichè il primo è più incisivo sul sangue (e quindi, per il nostro paziente, più incisivo sul calore alla pelle).
Non solo il paziente ha risposto positivamente alla terapia, ma gia dopo 15 giorni (2 sedute di agopuntura) mostrava riduzione della cheratosi verrucoide e dell'essudazione maleodorante, con scomparsa del bruciore. Anche l'esame istologico mostrava, dopo 2 mesi, completa "restitutio ad integrum" con scomparsa dei "corpi rotondi" discheratosici del corpo mucoso e dei "grani eosinofili" degli strati superficiali.
Abbiamo inoltre notato una netta variazione del rapporto T4/T8 con incremento degli helper alla fine del periodo di terapia.

Il granuloma annullare è una dermatosi contrassegnata da papule a superficie liscia, confluenti in anelli o cerchi, di colorito rosa-biancastro, con medaglioni che progrediscono in periferia e si risolvono (con depressione) al centro.
L'affezione colpisce le estremità (dorso delle mani e dei piedi) e più difficilmente il viso (padiglioni auricolari e palpebre). Ne esistono varietà eruttive diffuse che sono, comunque, molto rare. Talvolta assume carattere ulcerativo e la guarigione, di solito, non determina reliquati. Si ipotizzano forme a carattere razziale e familiare. In effetti una varietà pruriginosa detta "granuloma multiforme" ha una incidenza molto elevata tra i Tiv della Nigeria. L'esame istologico è analogo a quello di altri "granulomi a palizzata": reazione granulomatosa con cellule giganti periferiche con ialinosi e necrobiosi centrale. Inoltre si nota una diffusa fagocitosi delle fibre elastiche e delle fibre collagene ed reazione fibrotica terminale. La diagnosi differenziale va posta nei confronti di noduli reumatoidi, sarcoidi di Darier-Roussy e necrobiosi lipoidica diabeticorum.
Circa l'etiologia resta molto spesso sconosciuta. Alcune forme si riconducono a diabete mellito, altre a stress emotivo.
La biopsia può determinare la scomparsa delle lesioni. Altri trattamenti sono: crioterapia, infiltrazione steroidea, vitamina E ad alti dosaggi per bocca (300-600 mg/die).
Il nostro caso è relativo ad un uomo di 62 anni, diabetico (diabete tipo II in trattamento dietetico e con ipoglicemizzanti orali) affetto da granuloma annullare recidivante delle mani e dei piedi.
I precedenti episodi erano regrediti dopo crioterapia con anidride carbonica anidra (in media 10 sedute a scadenza settimanale). Due figli (su 4) presentavano episodi di analoga dermatosi recidivante (responsiva alla vitamina E più corticosteroidi topici in veicolo grassoso) Nessuno dei discendenti presentava curva di tolleranza al glicosio di tipo diabetico. Dei familiari diretti tre (madre e due zii materni) erano affetti da diabete mellito.
L'episodio in oggetto era insorto da un mese, con carattere esulcerativo e doloroso, indovato escusivamente al dorso (fra il I ed il II dito) della mano destra. Non aveva risposto ad una terapia topica con sale sodico dell'acido ialuronico in garza grassa (tissues) e alfatocoferolo per os (300 mg bis in diem).
La crioterapia non era proponibile per la soluzione di continuità e la corticoterapia controindicata dal diabete mellito.
L'isotretinoina in gel (allo 0.1%) era proponibile per l'azione sul ricambio cellulare.

Circa l'interrogatorio generale avevamo:

* Tendenza alla cicatrizzazione lenta delle ferite.

* Mucositi aree a ripetizione (faringotracheiti e bronchiti recidivanti).

* Alvo alterno.

* Lombalgia.

* Spiccata freddolosità con piedi e mani sempre ghiacciati.

* Poliuria, nicturia, polidipsia.

* Lingua pallida ed alquanto atonica con induido più spesso alla radice.

* Polsi lenti e vuoti, sopratutto ai piedi, molto profondi.

Abbiamo posto diagnosi di vuoto della "Weiqi" ed abbiamo selezionato:

• Dazong (K4): Punto Luo che esteriorizza l'energia del Rene. Secondo Kespì agisce sul TR-Inferiore, radice di produzione (secondo il Ling-Shu) della "Weiqi". Abbiamo trattato il punto con sigari di moxa ed agopuntura per intensificare l'azione sullo yang.

• Shimen (CV 5): Punto Mu del TR. Secondo gli studi dell'AFA agisce sul TR-inferiore e sulle funzioni di eliminazione, messa in riserva e produzione di Weiqi. Anche qui abbiamo usato ago e moxa in sigari.

• Youmen (Lu 2): Punto attivo sulla Weiqi distribuita dal Polmone. Il trattamento è stato fatto con ago e moxa.

• Futou (LI 18): Punto che favorisce la circolazione in superficie di Weiqi (Nguyen Van Nghi, Giullaume e Kespì). Trattamento con aghi.

• Hegou (LI 4): punto Yuan dotato di svariate funzioni. Regolarizza, in alto, la Yuanqi, si oppone alla penetrazione di perversi esterni, calma il dolore. Si sono usati solo aghi.

Le sedute sono state bisettimanali per un mese (8 sedute) e poi settimanali per un altro mese (4 sedute).
Ogni seduta aveva la durata di 30 minuti, con moxe ripetute ogni 10 minuti fino alla sensazione di calore profondo.
Il dolore si è attenuato dopo la prima seduta ed è scomparso dopo la quarta. Alla fine della terapia l'area mostrava restitutio ad integrum con lieve cicatrizzazione centrale.
L'esame istologico, anche, confermava l'eccellente andamento della terapia.
Alla fine della terapia l'alvo era regolare, la nicturia ridotta e la stancabilità lombare scomparsa.

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Dott. Carlo Di Stanislao
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